Tous les cinq ans de durée de vie, le C-17 entre dans un cycle d'entretien lourd dans le cadre du programme d'entretien prévu par le constructeur de l'avion. Les importants travaux, d'une durée de quatre mois, comprennent une inspection complète, la maintenance et les mises à jour des systèmes/structures avions, et une remise en peinture complète de la cellule. Ses 85 tonnes de fret sont répartis sur 18 palettes. En guise d'exemples de fret porté, le C-17 peut emporter 102 parachutistes, ou 54 soldats équipés, ou 36 civières avec assistants médicaux, ou un char M1 Abrams ou trois véhicules Bradley. Le principal adversaire de l'histoire du C-17 a été son coût qui a conduit à des délais de production: un an de retard du premier vol, deux ans supplémentaires de retard, puis d’autres retards pour divers problèmes. En avril 1994, le programme rencontrait de nouveaux problèmes de surcoûts, de surpoids, de surconsommation, de charge utile, d'autonomie et autres difficultés. Ces difficultés ont causé des surcoûts considérables : en janvier 1995, un rapport de la Cour des Comptes américaine (GAO) révélait que les 120 avions commandés jusqu’alors avaient déjà coûté 39,5 milliards de dollars, alors que le budget était de 41,8 milliards pour 210 avions5 soit un prix unitaire de 329 millions au lieu de 199 millions, soit une dérive de +65 %. Les livraisons débutèrent en 1993. Le 1er août 1997, McDonnell Douglas fut absorbé par Boeing qui assure désormais la production et le suivi de cet appareil. La chaîne de production, qui fabrique une dizaine de C-17 par an a été prolongée plusieurs années à la suite de commandes du Congrès américain et s'est arrêtée en 2015 après la construction du 279ème et dernier exemplaire. Fait à noter, les Européens en ont acquit, malgré la mise en service de l'Airbus A-400M, en particulier parce que l'A-400M ne peut pas transporter un char de combat principal.